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肿瘤免疫疗法能寄托我们多大的希望

作者:□ 本刊编辑部

□ 本刊编辑部

五一期间,患滑膜肉瘤的青年魏则西的去世在网络上被刷屏,一时间,“滑膜肉瘤”“免疫治疗”“百度竞价”“莆田系”“武警北京总队第二医院”……这些词汇成为人们关注的焦点。

事情的来龙去脉,不必赘述。但却需要给公众澄清两个概念,即“滑膜肉瘤”和“免疫治疗”。

滑膜肉瘤:少见,易复发

“当时北京、上海、天津、广州的各大肿瘤医院都说没有希望,让我父母再要一个孩子吧。”这是魏则西生前留下的一段文字,他曾去过全国很多的大医院求医,却没有找到有效的治疗方法。

医学术语中的“肉瘤”是指连接人体内组织,例如神经、肌肉、关节、骨骼或血管的恶性肿瘤。目前大约1%的成人癌症是肉瘤,大约15%~20%的儿童癌症是肉瘤,很多情况下,诊断出的肉瘤已经发展到很大和难以治愈的阶段。

而滑膜肉瘤则是一种更为少见的恶性肿瘤,好发于青少年。在小于20岁的人群中,滑膜肉瘤占软组织肿瘤的9%。据美国流行病学和最终结果的数据,1973–2005年间共登记了1268名患者,17%是青少年,中位发病年龄是34岁。国内大约70%滑膜肉瘤患者就诊时已为中晚期。主要原因是早期症状不明显,出现的关节疼痛与肿胀常被误诊为损伤或关节炎等,尤其是对于多发群体青年而言,很多时候以为是近期运动损伤或者是生长期的骨痛,直到肿块飞速发展且疼痛剧烈才就医,而此时多已进入中晚期。

滑膜肉瘤不仅容易局部复发,同时还会出现转移的情况,尤其向肺部和淋巴转移最为常见。相较于其他肿瘤,多数肉瘤缺少共识性的治疗模式,所以这种疾病在不同医院的治疗方法可能会不同,治疗效果也会有很大的差异。这种情况,不仅在我国存在,在欧美一些发达国家的大医院里,也有同样的问题。

“首次治疗,尤其是外科手术,很大程度上决定了这种肿瘤的预后。去有经验的医疗中心,找学术及临床水平都很过硬的专家进行治疗很关键。”北京大学肿瘤医院软组织与腹膜后肿瘤中心主任郝纯毅教授表示,“目前该病还是以手术治疗为主,彻底的根治性手术治疗,可以让该肿瘤的复发率降到20%以下。”

滑膜肉瘤预期生存时间主要与患者的基因分型、年龄、肿瘤大小及侵犯范围等因素有关。如果是早期病变,生存期可以大于10年;而一旦转移,根据欧洲癌症治疗组织的数据,生存期仅在15个月左右。

在这里需要指出的是,患者魏则西具体的病情公开内容很少,不足以判断并给出适合的治疗选择,更无法根据现有的数据贸然预测其生存时间。但是有一点可以确定,青少年恶性肿瘤引发的悲剧并非个案。

肿瘤免疫疗法:尚未成熟

DC-CIK是一种免疫治疗。DC-CIK疗法中的“DC”意为树突细胞,这种疗法首先将患者自己的DC细胞提取出来,在体外同患者手术切除的肿瘤组织,或者是肿瘤相关抗原肽进行抚育来诱导DC细胞成熟。

而“CIK”则是指将患者的淋巴细胞提取出来,在体外用细胞因子激活成为CIK细胞。然后在体外将肿瘤抗原诱导成熟的DC细胞和CIK细胞共同培养,进行肿瘤抗原呈递来激活肿瘤抗原相应的淋巴细胞,再把它们回输给病人体内对抗肿瘤。

CI K细胞好比是“警察”,DC细胞好比是“猎犬”,帮助“警察”找到“坏人”。这一技术10余年前就已经出现,但一直没有在肿瘤领域广泛应用。在医学专业文献检索网站上能查到的文章只有105篇,可见其效果的局限性。

中国国家“千人计划”基因与细胞治疗学专家杨光华介绍,DC-CIK免疫疗法于1991年由美国科学家提出,1999年进入临床试验。现有资料显示,DC-CIK免疫疗法在临床试验中没有达到预期的治疗效果。在美国国家卫生研究院临床试验数据库中,与DC-CIK疗法相关的研究有30个,但针对魏则西所患滑膜肉瘤这一恶性肿瘤的DC-CIK疗法临床试验数量为零。

目前新兴的免疫治疗大致有两种:一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞,让它们去搜寻、杀伤;另一种能让免疫细胞不被麻痹,继续攻击肿瘤细胞。第一种思路的代表是目前还处于临床试验阶段的CAR-T疗法(嵌合抗原受体-T细胞疗法)。简言之就是抽取患者体内的T细胞,经过“训练”让它们认出肿瘤细胞的样子,再输回患者体内进行“战斗”。CAR-T疗法在很多国家都有临床成功案例,对淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤有不错的疗效。第二种思路的代表是PD-1抗体药物,能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”,让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。而魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda,正是最早被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。在此之前,日本也批准了一种PD-1抗体药物Nivolumab。

在美国,DC-CIK经历了多年研究,但是相关临床试验基本以失败告终,没有得到上市许可。唯一例外的DC治疗技术是美国FDA于2008年批准的P r o v e n g e,应用于晚期前列腺癌的治疗。然而由于价格昂贵、疗效欠佳等,该产品市场表现并未达到预期,最终导致其公司破产。

目前,滑膜肉瘤有一项免疫治疗相关的临床试验正在开展,但尚不能确定其效果以及其在滑膜肉瘤治疗中的地位。也许今后随着病例数的增加,更细致的分层分析可以锁定那些可能受益于免疫治疗的人群。

免疫治疗地位不容忽视

近年来,随着P D 1及C A R - T等新技术的出现,免疫治疗肿瘤重新火爆起来,“新瓶装旧酒”的一些老技术也迎来了“第二春”。然而由于缺乏大宗的随机对照研究,此类技术对于滑膜肉瘤的治疗效果尚无法评价。

必须要强调的是,DC-CIK并不代表所有免疫技术,免疫治疗依然是癌症研究的重要领域,美国FDA已经批准抗CTLA4和抗 PD-1抗体作为抗肿瘤药物投放市场。其中,抗PD-1抗体是近年来最成功的免疫治疗方法,拥有很好的治疗效果,可对将近20%的晚期肺癌患者有效果。

除了上述的抗CTLA4和抗PD-1这类用以激活病人自身免疫细胞的抗体之外,使用基因工程改造免疫T细胞的疗法也前景光明,包括CAR-T和TCR-T等,甚至在一些有针对性的病种中,免疫疗法甚至已经开始成为独立疗法,例如CD19、CAR-T就在白血病的治疗中就取得了传统治疗没有达到的效果。

不过,我们也应该承认,新的免疫治疗方法在一些肿瘤治疗领域,还缺少令人信服的数据,然而我们不能因为缺乏数据就不去尝试,奇迹总是走在数据前面的。比如,胃肠间质瘤的特效药(Gleevec)发现时也没有临床数据,仅在体外培养的细胞上看到其效果,然而它的应用却成为开启靶向治疗的里程碑。

免疫治疗是我们治疗疾病特别是肿瘤的一个方向,应该积极鼓励支持,但是我们并不鼓励无根据的盲目试验,也不支持任何打着试验旗号的变相销售。(综合《中国科学报》、搜狐健康)

 

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