全方位解读宫颈癌疫苗
指导专家：复旦大学公共卫生学院公共卫生管理硕士 陶黎纳厦门市妇幼保健院妇科副主任医师、副教授 李清
整理：杨春霞
谈癌色变，这是绝大多数人对癌症的认识。的确，对于很多恶性肿瘤是这样，譬如卵巢癌、肝癌、肺癌，器官深藏在腹腔内，即便是发生恶性肿瘤，早期往往感觉不到，无法及时发现。等到肿瘤被发现的时候，往往已经失去最佳的治疗时机。因此，如何能有效预防肿瘤的发生，是医学界孜孜以求的终极课题。
而宫颈癌，成为历史上第一个可以用疫苗——HPV疫苗预防的恶性肿瘤。
HPV与宫颈癌
资料显示，宫颈癌是中国15～44岁女性中的第二大高发癌症，我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。在全球范围内,平均每分钟即检查出1例新发病例，每两分钟就有1名女性死于宫颈癌。
HPV中文名称为人类乳头瘤病毒，主要通过性传播，在性交或口交过程中可进入生殖器、口腔或是咽喉，从而导致传染。目前约有170种类型的HPV被判别出来，其中约有30～40种会通过性行为传染到生殖器及周边皮肤。研究发现，99.7%的子宫颈癌都是因感染HPV造成的，不同类型的病毒带来的健康风险也各有差异。
某些类型的HPV可引起生殖器疣病，还有一些HPV类型与细胞癌变有关。HPV感染可引起宫颈癌，这一点很多人都已经知道。而事实上，这些病毒也可以引发其他相对少见的癌症，例如外阴癌、阴茎癌、喉癌、肺癌、食道癌和肛门癌等。
大多数人在感染HPV后几乎毫无症状，不会出现发热、局部红肿等容易辨别的征兆。多数HPV感染也会自行痊愈。未自愈的病例在出现宫颈涂片异常或者尖锐湿疣之前，可能早被感染却不自知。HPV是最常见的性传播疾病，如果性行为频繁，在一生中难免会发生HPV感染。HPV感染是如此普遍，而又如此不容易被察觉，因此疫苗在风险预防中就起到了尤为重要的作用。
不过，并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌，HPV有100多种亚型，分为低危型和高危型，50%～90%的HPV感染可在感染后的数月至2年内被免疫系统清除，不会导致长期的危害。只有高危型HPV的持续感染，才会进展为恶性病变。HPV持续感染的定义：间隔1年以上的时间连续2次检测出同一高危型的HPV被认为是持续性感染。HPVl6 和 18 是最主要的高危型HPV，70%的宫颈癌都是由这两型HPV导致的。
10年疫苗上市路
2006 年，世界上第一支可以预防癌症的疫苗——HPV疫苗，由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并获得世界卫生组织（WHO）的认可。2014年，WHO发布指南，呼吁大家接种宫颈癌疫苗，认为接种宫颈癌疫苗和定期进行宫颈筛查，是最有效的防控措施。
目前全球上市的两种HPV疫苗分别是默沙东公司的佳达修（Gardasil）和葛兰素史克的希瑞适（Cervarix）。我国今年批准上市的是希瑞适。这两种疫苗已经在100多个国家和地区上市，全球使用达数千万例。对尚未感染HPV的女性而言，两种疫苗在预防宫颈癌、癌前病变以及其他生殖器疾病均显示出长期高度的有效性（95%），目前认为两种疫苗效果相当，佳达修则可额外预防尖锐湿疣等生殖器疣。
严格的说，现在还不能下HPV疫苗可以预防宫颈癌的结论，因为持续HPV感染演变到宫颈癌的过程可长达15～20年，所以第一个以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验数据要到 2020年才能获得。
美国和欧洲，目前都是基于是否能够预防HPV持续感染作为评估标准的，因为理论上能够预防HPV持续感染，就应该可以预防宫颈癌。15 年的等待，可能意味着2～3代年轻女性丧失预防宫颈癌的机会，这也是促成欧美尽快批准HPV疫苗上市的主要原因。“不伤害和有利”原则，是HPV疫苗获批的伦理依据。
>>相关链接我国为何推迟10年才批准上市
2006年，HPV疫苗已经在欧美上市，然而我国却整整推迟了10年。是什么原因呢？其主要原因是我国的药物评审中心坚持采用与欧美和 WHO 不同的疗效判断标准。观点是这样的：既然是HPV疫苗主要用于预防宫颈癌，那么就要看到确切的对宫颈癌发生的预防效果，至少要看到对癌前病变（宫颈上皮内瘤变）的预防效果。而HPV感染到出现出现癌前病变，平均要 5 年，甚至 10年的时间，那么疫苗上市前临床试验至少要 5年以上的时间。另外，依据我国规定，药物进入中国内地必须要有中国人的临床研究。按照流程来说，一种进口新药仅从申请到获批进行临床试验，到最终被中国内地患者使用平均需要5年，如果再算上纳入医保目录所需的时间，平均则需要等6～8年。
接种效果好否，与3个要素相关
据悉，一项在中国开展的长达6年的希瑞适临床试验入组了6000多名受试者分别接种疫苗和对照。结果显示，该疫苗在预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病方面具有很高的保护效力且具有令人满意的效益风险比。该结果与全球临床研究的数据是一致的。在开展宫颈癌筛查项目的同时引进HPV疫苗接种将会显著降低宫颈癌和癌前病变的发病率，从而降低疾病负担。
不过，接种疫苗的效果，与3个因素有关：
1.年龄
适合接种HPV疫苗的年龄，各个国家，或者同一国家的不同机构建议都不一样，全球范围内是9～45 岁。美国FDA批准的年龄是 9～26 岁，有机构建议11～12 岁是最佳接种年龄。因为，在美国，中学以后，性生活似乎随时都有可能发生。
年龄越大，接种HPV疫苗后的抗体滴度浓度越低。与16～26岁的人群相比，9～15岁接种疫苗后，抗体滴度可达到前一人群的2倍，这也是不强烈建议26岁以上人群接种疫苗的重要原因。年龄小于9岁时因免疫系统尚未完全建立，接种HPV疫苗效果不佳，因此不建议年龄小于9岁的人群接种HPV疫苗。
2.性生活
年龄的限制并不是绝对的，关键是看有没有性生活。HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，如果到 35岁仍没有性生活，那么这个时候接种也完全是划算的。而如果有人打算一辈子都不过性生活，那么注射疫苗的必要性也就非常小了。
有过性生活以后就不能接种HPV疫苗了吗？不是，基本上随时都可以接种，只是性生活一旦开始，感染HPV的机会大大增加，官方机构从药物经济学角度来考虑，觉得不划算。
3.性别
现在各国各机构推荐的是女性接种HPV疫苗。这是因为免疫接种作为一项公共政策，官方机构一定会考虑其投入收益，这也是为何大部分国家以及 WHO 官方文件中并未推荐男性接种HPV疫苗的原因，因为：（1）对于男性的获益主要是预防生殖器疣，而此类疾病并不致死；（2）目前看不到男性接种对女性宫颈癌预防的作用。
小结：9～15岁，是接种HPV疫苗的最佳年龄段；不管是否有性生活，或是否已经感染过HPV，疫苗是花钱买一种预防的可能性；鉴于HPV疫苗并不便宜，官方机构会考虑整体投入产出，个人也应该根据自己的情况进行选择。
风险与收益并存
和接种任何一种疫苗一样，注射HPV疫苗也有风险。自从FDA在2006年批准佳达修上市，所报道的大多数不良反应事件都不严重。最常见的不良反应包括晕厥（昏倒）、注射部位疼痛、头痛、恶心和发热。免疫接种后出现晕厥比较常见，尤其是青少年。因晕厥而摔倒有时可能会导致严重受伤，如颅脑损伤，这可以通过让疫苗接种者在接种后静坐15 分钟来避免。同时，还建议在这15 分钟的观察期内关注其有无严重过敏反应发生。
日本于2009年批准宫颈癌疫苗上市，截止2016年4月累计接种893万剂，累计报告严重不良事件629例，严重不良事件报告率为7/10万。最近一则日语新闻视频里介绍：不少女性接种后出现影响肢体运动的神经系统损害，相同损害在老鼠身上得到了再现，一位研究该事件的科学家认为可能与亚洲人的遗传背景有关。在该视频中，研究方法和推理看上去并无破绽，虽然尚未确定因果关系，但宫颈癌疫苗的安全性确实需要打个问号，日本目前停止了接种推荐（不是叫停接种）。
相关注释不良事件≠不良反应
不良事件，指接种疫苗后发生的健康损害或负面影响。只强调时间先后，不存在因果关系判断。
不良反应，是在不良事件的基础上，经过专家诊断或鉴定，确认由疫苗导致的健康损害，包含了因果关系判断。
世卫组织在2015年12月的疫苗安全性全球咨询委员会意见中，对宫颈癌疫苗安全性有如下阐述：
（1）日本发生的接种宫颈癌疫苗后的慢性疼痛和其他症状，已经导致停止推荐该疫苗的接种；
（2）日本国家专家委员会审核病例资料后得出结论：这些症状与疫苗无关，但目前尚未就恢复推荐疫苗接种达成共识；
（3）世卫组织疫苗安全性全球顾问委员会认为：日本之前的决定（指停止推荐接种）缺乏坚实的证据支持，安全有效的宫颈癌疫苗得不到充分利用，年轻女性原本可以预防癌症，现在却暴露于癌症的威胁，这才是真正的损失。
疫苗接种后，宫颈癌筛查不可止
HPV疫苗都只是针对部分HPV的部分亚型，不能覆盖所有致癌的高危型HPV。也就是说，打过HPV疫苗依然可能得宫颈癌。目前国际上所有的宫颈癌筛查指南均指出，接种HPV疫苗不改变筛查方案。
NCCN（美国癌症协助网）、ACOG（美国妇产科学院）等一些组织，将宫颈HPV感染的筛查方案推荐在30岁以后检测HPV。在30岁之前发现HPV并不需要进行特殊的治疗。30岁以后将HPV和宫颈刮片联合进行筛查，如果发现HPV有阳性，那么需要告诉患者是一种高危状态，需要对宫颈癌加强监测；如果每年监测，连续3年HPV和宫颈刮片都是阴性，那么以后可以延长检测的时间间隔，可以过度到每3年1次。在30岁之前，如果有性生活开始，即建议开始进行宫颈刮片的筛查，但是没有必要检测HPV。
编后：除了安全性，HPV疫苗高昂的价格并不是普通人可以承担的。目前香港HPV疫苗的单次接种就要花费1000元人民币左右，全程接种需要3000元。能负担起现在这个疫苗价格的人，往往不是最需要这个疫苗的人。而相对而言那些从来不做宫颈切片检查的，或者来自卫生条件较差地区的人才真正需要接种这些疫苗。
总之，疫苗接种不要跟风赶时髦，要根据自身情况进行，并需要在接种前对疫苗的适应性、安全性和有效性进行了解。另外要补充一点，所有疾病的预防，单靠疫苗是不行的。
【用药答疑】
1.HPV疫苗有哪些接种禁忌？
答：（1）已怀孕或计划怀孕妇女不建议注射，若意外怀孕则应停止注射。FDA药物分类中，两种HPV疫苗均属于B类药物，而HPV疫苗属于灭活疫苗，理论上不会对妊娠造成不良影响。但孕期接种疫苗的安全性尚未完全得到评估。目前不建议接种前检测女性是否妊娠，但仍建议在接种期间避孕，如果发现妊娠停止后续接种，直至分娩后再继续完成接种。哺乳期接种HPV疫苗对于母婴都是安全的。
（2）正接受治疗的子宫颈癌或癌前病变患者,应待治疗结束注射。
（3）曾接种疫苗过敏者不适合注射。
2.是否需要检测HPV的感染情况？
答：目前有两种意见，一是认为HPV并非终身免疫的病毒，因此，接种前没必要进行HPV检测。即使已经感染，一般检测尚不能确定是哪种HPV分型，而目前HPV疫苗并非对所有分型均有效。
而另外一种理论认为，HPV检测阴性的接种者可以让疫苗发挥更大的效果。
3.接种方式是怎样的？
答：采用注射接种法。希瑞适一般采取3次免疫接种：0-1-6，即第一次接种后，隔1个月再接种，然后6个月以后再第三次接种。
4.需要强化方案吗？
答：目前的3针接种方案可取得最确切、效力最强的免疫效果。根据现有的证据，不推荐增加注射次数和剂量强化免疫反应。
5.漏种怎么办？
答：任何一针遗漏都无需重新开始接种，继续完成后续接种即可。
6.接种期间是否可以进行性生活？
答：生殖道接触是HPV感染的主要途径，但不是唯一途径。因此，接种期间可以进行性生活，但建议避孕。
7.经期可否接种？
答：可以。
8.HPV疫苗可以与其他疫苗同时接种吗？
答：目前尚未发现HPV疫苗与其他疫苗有交叉反应。因此，同时接种并不冲突。
9.接种后是否可以马上怀孕？
答：接种完HPV疫苗以后可以马上怀孕，无需等待。
10.HPV疫苗接种后的保护期有多长？
答：我国疾控中心的数据是 6 年，而且保护效果并不随着时间的推移而减弱。6 年的数据主要是因为该疫苗上市才 8 年，还需要更长的时间来观察，是否有更长的保护期甚至是否终生有效也只有留给时间来回答。
11.打了HPV疫苗还要注意什么吗？
答：因为疫苗只能預防60%～70%的宫颈癌，接种HPV疫苗之后仍需注意安全性行为，以及30岁之后須定期接受子宫颈抹片检查。
12.我国什么时候可以进行HPV疫苗的接种？在哪些地方可以接种？
答：《家庭医药》记者致电葛兰素史克中国公司，得到的官方回答是，目前希瑞适还处于相关手续的办理之中，疫苗在我国的分布还在规划之中。计划在2017年初正式上市。
13.HPV疫苗会纳入计划免疫项目吗？
答：由于HPV疫苗的价格比较昂贵，目前纳入国家计划免疫项目不太可能。也就是说HPV疫苗的接种还是自愿和自费。
事实上，因为价格较为昂贵和还有未知风险的考虑，大部分国家及地区采用自愿原则，没有强制要求接种。除了少数国家纳入免费医疗体系之外，大部分国家需要自费接种。如美国、法国、卢森堡、挪威等国家对疫苗的态度是给年轻女性“推荐接种”。